Santo Antônio do Itambé foi fundado em 1665 pelos Bandeirantes exploradores de esmeraldas, pedras preciosas, que vieram dos Estados Espírito Santo, Rio de Janeiro e São Paulo e outros Estados brasileiros, tendo começado a existir a Povoação no ano de 1664.

Está localizado entre duas bacias hidrográficas de Minas Gerais: "Alto Jequitinhonha e Rio Doce".

Santo Antonio do Itambé foi uma das primeiras povoações do Norte de Minas Gerais a possuir imprensa, por criação de seu filho e habilidoso mecânico Geraldo Pacheco de Melo, denominado por sua arte e gênio o "Gutemberg Mineiro".

Com engenho e arte de seus próprios conhecimentos ele que ali nasceu no século XVIII conheceu e monto um prelo onde editou: "O LIBERAL DO SERRO". O Município é recortado por inúmeros rios que no ado serviram de roteiro aos bravos exploradores do ouro e das pedras preciosas.

Seu nome é de origem indígena que na linguagem dos índios significa: ITA: Pedra Aguda e IMBÉ: Plantas e Cipós de Serra.

Em 25 de novembro de 1875 conforme Lei Provincial n° 2180 foi elevada a freguesia de Santo Antônio do Itambé, ando a existir definitivamente então a localidade competente da região do Rio Doce, às margens do Rio Guanhães.

Em 1958, o Município pleiteou a sua emancipação política, não sendo dado a aventura de se emancipar da cidade vizinha do Serro.

Com o ar do tempo Santo Antônio do Itambém foi se desenvolvendo aos poucos e a partir de 1° de março de 1963 foi desmembrado da cidade vizinha de Serro, tornando-se um Município independente segundo Lei 2764 de 30 de dezembro de 1962. O Município consta de um único distrito. Antigo centro de mineração, é distrito desde 1841 (Dicionário Corográfico) de Minas Gerais. A paróquia foi criada em 1868, quando a Lei n° 1478 transferiu a sede da Freguesia de São Sebastião do Santo Antônio do Itambé, suprimindo foi restaurada pela Lei n° 2180 de 25 de novembro de 1875.